目前激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）的治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主，但是这种方案的获益较为有限，并且随着内分泌联合抗HER2靶向治疗研究的开展，以及细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂在HR+ MBC中的广泛应用，抗HER2靶向治疗、内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的联合疗法逐渐成为针对HR＋/HER2＋ MBC的热点研究方向。LORDSHIPS研究和PLEASURABLE研究探索了达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗在HR＋/HER2＋ MBC患者中的临床获益，有望为这类患者提供新的治疗选择。
既往研究表明，HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的预后。例如SYSUCC-002研究对比了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗一线治疗HR+/HER2+ MBC的疗效和安全性，结果表明曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，而且不良反应更少。这项研究为后续开展抗HER2治疗联合内分泌治疗用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相关研究奠定了基础。并且在此方案基础上进一步联合CDK4/6抑制剂，能够增加内分泌治疗和抗HER2治疗的敏感性，起到“一石二鸟”的增效作用。例如monarcHER试验显示，在HR+/HER2+ MBC的三线及以上治疗中，CDK4/6抑制剂（阿贝西利）+曲妥珠单抗+氟维司群相比曲妥珠单抗+研究者选择的化疗，能显著提高患者的无进展生存期(PFS，8.3个月vs 5.7个月，HR=0.067，p=0.051)。但此前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌的前线治疗中尚未有研究报道。
LORDSHIPS研究主要在HR+/HER2+ MBC一线和二线人群中评估达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的有效性和安全性及耐受剂量，考虑到三药联用，可能会存在一部分毒性的叠加，因此研究中需要了解什么样的剂量最适合患者。基于此，在剂量探索阶段，来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼初始剂量为400mg/d，达尔西利为125mg/d。如果患者可耐受，则达尔西利的剂量增加至150mg/d；如果患者不耐受，则将达尔西利的剂量降低至100mg/d，或者将吡咯替尼的剂量降低至320mg/d。
在安全性方面，研究中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少(46.7%)、白细胞减少(40.0%)、口腔黏膜炎(26.7%)和腹泻(20.0%)，与预期的毒性谱相一致。并且需要注意的是，由于研究方案中达尔西利并没有用到150mg的剂量，因此，中性粒细胞减少、腹泻、口腔黏膜炎的发生率相比既往文献报道较低。此外，即便是有些患者发生了严重的口腔黏膜炎，通过剂量降低也得到了较好的控制。
总体而言，虽然LORDSHIPS研究的整体样本量较小，但是该研究中达尔西利+吡咯替尼+来曲唑这种全口服免化疗的三联方案，在HR+/HER2+ MBC中展现出了良好的疗效和安全性特征，为后续PLEASURABLE研究的成功开展奠定了重要基础。并且两项研究中达尔西利+吡咯替尼+内分泌三联疗法一线治疗的ORR与CLEOPATRA研究的ORR（80.2%）和PUFFIN研究的ORR（81.7%）在数值上具有较大可比性。由此佐证了达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗用于HR+/HER2+ MBC的优异疗效。
达尔西利是首个中国原研的CDK4/6抑制剂，有研究表明，细胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2＋乳腺癌的发生方面起着重要作用。并且国内沈琳教授团队在临床前AVATAR小鼠和I期临床试验(NCT03480256)患者中证实，达尔西利联合吡咯替尼能够提高吡咯替尼难治性HER2阳性胃癌的治疗敏感性，支持了达尔西利联合吡咯替尼的合理性。
总之，在抗HER2治疗联合内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望实现HR+/HER2+ MBC患者更大的获益。达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗三药联合的这种免化疗的全新用药组合有望成为HR+/HER2+ MBC患者的重要治疗选择。
