中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂、恒瑞医药1类新药达尔西利（艾瑞康®）上市近两年来，为数万中国HR阳性晚期乳腺癌患者带去治疗新希望。达尔西利守护患者生命健康背后，是一条怎样的自主研发之路？近日，上海恒瑞研发中心副总经理李心博士受《肿瘤瞭望》邀请，详细解读了达尔西利临床前的研发历程。
2013年4月，全球首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获得FDA突破性疗法认定，2015年获FDA批准上市。CDK4/6抑制剂改变了HR阳性乳腺癌的治疗格局，显著提高晚期患者的生存获益。然而，直至2018年，CDK4/6抑制剂才被引入中国，晚国际三年。
中国的新药研发虽起步较晚，但中国学者的探索从未停歇，并在不断追赶。2013年，中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂达尔西利（SHR6390）正式立项。结合中国人群特点，以临床需求为导向，中国学者开始专研CDK4/6抑制剂的药物结构优化，通过创新性引入哌啶基团，消除谷胱甘肽捕获效应，降低潜在患者肝脏安全性风险。
历时8年，2021年12月，达尔西利在国内获批上市，成为中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，后被纳入国家医保目录。2023年6月，达尔西利获批第二个适应症，为中国晚期乳腺癌患者带来更多治疗希望。达尔西利“十年磨一剑”的研发心路，是中国创新药探索与发展的缩影。
在临床前的动物实验中，达尔西利表现出较好的抑瘤效果，而且剂量效应明显。临床前研究显示，大鼠和犬体内，升高药物剂量时，达尔西利血药浓度随之升高。与血浆的药物浓度相比，达尔西利在肿瘤组织中的分布比例更高。这些良好的药代吸收特性为其毒理评价与药效模型评价都打下坚实的基础。
此外，达尔西利具有良好的广谱激酶选择性。研究结果显示，达尔西利的hERG抑制比较弱、心脏毒性比较小、QTC延长少见。此外，由于达尔西利常和其他药物联合使用，研究者密切关注其药物相互作用（drug and drug interaction，DDI）风险，发现达尔西利对3A4M、3A4T底物抑制作用比较弱，意味着达尔西利的DDI风险比较低。
从2013年首次探索出SHR6390分子，到2021年12月达尔西利在国内正式获批上市，再到今年6月获批第2个适应证，达尔西利面市背后是研发学者们十年如一日的刻苦钻研和大胆创新，凝聚了众多科学家、研究者的智慧和心血。达尔西利的药物研发之路与获批历程，也是中国创新药发展的一个缩影，体现着中国研发实力的提高。随着未来科研水平的不断提升，我们相信将有更多的国产新药好药造福人类。
